自然杀伤细胞 (natural killer cellNK细胞是一种效应淋巴细胞,在机体抵抗肿瘤过程中发挥至关重要的作用。NK细胞无需预先致敏,即能够直接杀伤肿瘤细胞,并且能够通过分泌细胞因子促进适应性免疫的抗肿瘤作用。基于上述原理,NK细胞在肿瘤免疫治疗中的价值已得到广泛认可。


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NK细胞的生理学功能(左图)与肿瘤细胞的免疫逃逸机制(右图)


越来越多的研究表明,肿瘤生长过程中,肿瘤细胞可以通过多种机制诱导NK细胞功能紊乱,从而逃避NK细胞的监视,这主要是由于肿瘤细胞分泌的转化生长因子-β (TGF-β)、前列腺素E2 (prostaglandin, PGE2) IL-10等因素造成的。

近几年来,肿瘤在发生发展过程中,关于NK细胞与肿瘤细胞如何相互作用的研究主要集中在糖代谢调控与NK细胞功能方面,20187月,最新研究成果展示了肿瘤发生发展过程中自然杀伤细胞(NK细胞)的动态改变,并从糖代谢调控的角度揭示了一种NK细胞功能紊乱的新机制。


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 2018.07.19 发表于《Cell Metabolism》(IF 20.565


    在该研究中,研究人员利用Kras突变自发肺癌小鼠模型证明,在肿瘤起始期,NK细胞有强大的抗肿瘤功能,但是在肿瘤促进期和进展期,NK细胞丧失了抗肿瘤能力。



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肿瘤微环境通过诱导NK细胞代谢重编程抑制其功能


     进一步研究发现,NK细胞丧失抗肿瘤能力与其自身代谢失调密切相关,当肺癌发生后,瘤微环境累积大量转化生长因子TGF-β,促进NK细胞上调表达果糖-1,6-二磷酸酶 (FBP1) 基因(FBP1是糖异生途径中的关键酶,该酶缺陷导致糖异生障碍,致使上游底物堆积和低血糖)。异常表达的FBP1抑制细胞自身糖酵解代谢,同时破坏细胞存活能力,最终导致NK细胞功能紊乱。

    综上,FBP1能够通过抑制NK细胞糖酵解代谢从而削弱NK细胞功能,而靶向FBP1提高NK细胞功能可以作为优化NK细胞肿瘤免疫治疗的新策略。



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